武汉天安医院

　　以往对多发性骨髓瘤（MM）倾向于保守治疗。近年来研究发现，由于MM细胞分子遗传学的某些变化，易对标准剂量化疗耐药。1983年McElwain与Powles先提出对于年轻的MM患者可采用大剂量治疗（HDT），近来有研究显示，老年MM患者也可行HDT。大剂量马法兰（140mg/m2）可能会克服低剂量用药时所产生的耐药，使完全缓解率提高到35%左右[1]，这一结果令人鼓舞，并由此引发了对大剂量化疗/放疗继以干细胞移植治疗MM的深入研究。所提出的治疗方案包括重复强化给药，两次干细胞移植、移植物净化、采用不同来源的干细胞、开发新型清髓性治疗方案等。当前提高移植疗效的策略为：移植前尽可能减少肿瘤负荷，联合移植后免疫疗法治疗微小残留病（MRD）。本文探讨了大剂量化疗合并干细胞移植治疗MM的现状以及移植后免疫治疗等新疗法。
 

　　

　　1 大剂量治疗与传统化疗的比较

　　

　　随治疗强度加大，减瘤效果越来越好。但是否治疗越积极，患者的EFS期及OS期就越长呢？欧洲骨髓移植协作组（EBMT）对预后因素做了分析研究，结果示移植后获CR是有利预后因素。这说明HDT的目标应是达到CR，并进一步达分子水平CR。有证据表明异基因移植后异常可获分子水平CR，而单次自体移植则很难达到，两次自体移植可进一步提高治疗剂量，有望达到这一目标。但两次移植是否真正优于其他疗法，尚待大规模前瞻性随机试验的验证。法国MM协作组（IMF）的研究中，400例60岁以下的初治MM患者，随机接受：①大剂量马法兰（140mg/m2）加全身照射（TBI）加单次自体干细胞移植（ASCT）；②两次ASCT，第一次给予大剂量马法兰（140mg/m2），第二次移植前给予大剂量马法兰加TBI。对其中200例的中期分析示：两次移植并未显著提高缓解率、EFS及OS[6]。但在后分析及长期随访结果出来之前，尚不能下后结论。

　　

　　2 大剂量治疗的较好时机

　　

　　大剂量治疗用为初治方案，还是用为传统化疗出现耐药或复发时的二线治疗。就目前的资料看，在对化疗敏感的MM患者，前者疗效并不优于后者。法国一项多中心随机临床试验对HDT加ASCT做为初治方案或补救方案治疗MM进行了比较，202例初治MM患者，动员并采集干细胞后随机分为两组，一组开始即给予HDT加ASCT，另一组先行传统化疗，发生原发耐药或缓解后复发时再行HDT加ASCT，结果两组的中位OS相同，均超过5年。Fermand等总结，在病程早期给予HDT的仅有、只有好处是缩短了化疗时间，有一定临床意义。

　　

　　3 干细胞的来源与净化

　　

　　异基因骨髓移植虽有其CR率高，部分可达分子水平CR，复发率低的优点，但其移植相关死亡率远高于自体移植，且受患者年龄、供者来源的限制较大，在MM治疗中的地位颇有争议。欧洲BMT登记处对178例MM患者的回顾性病例对照研究示：自体移植的OS明显长于异基因移植者（34月比18月）[10]，但仅见于男性患者，女性患者则否。导致异基因移植效果不佳的主要原因即为治疗相关死亡率过高（35%～57%），主要发生于移植后1年内。行异基因移植的病人中有很大一部分是曾反复治疗或难治者，这也是其移植相关死亡率较高的一个因素。Lokhorst等发现，在发病初期行异基因移植，移植相关死亡率明显降低（＜20%）。可见以异基因移植治疗MM的努力文献是早期移植以及降低预处理方案的毒性。

　　

　　化疗注意事项

　　

　　(1) 开始治疗前诊断必须明确，白血病、多发性骨髓瘤与恶性组织细胞瘤必须得到血液学和骨髓细胞学诊断。恶性淋巴瘤与其它各种实体瘤必须得到局部组织的病理诊断，化疗药物一般不用于诊断性治疗，更不能作为安慰剂使用，以免给病人造成不必要的损失。

　　

　　(2) 患者一般情况较好，血象及肝、肾功能正常，才能耐受化疗。凡有下列情况之一者，应慎重考虑药物的种类与剂量：[1] 年老体弱；[2] 以往经过多种化疗或与放疗同时进行；[3] 肝、肾功能异常；[4] 明显贫血；[5] 白细胞或血小板低于正常值；[6]营养不良、血浆蛋白明显减少；[7] 肿瘤骨髓转移；[8] 肾上腺皮质功能不全；[9] 有发热、感染或其它并发症；[10] 心肌病变等；[11] 慢性肺功能不全。

　　

　　化疗失败的原因

　　

　　1．病人方面

　　

　　骨髓与其它重要器官(肝、肾、心、肺等)的功能不全，患者的一般情况太差，不能耐受化疗。

　　

　　2．肿瘤方面

　　

　　原发或继发性抗药；增殖比率较低处于静止期细胞多；肿瘤的负荷过大，瘤细胞在1011 以上。

　　

　　3．药物方面

　　

　　选择性不强，对肿瘤和正常组织细胞的损伤差别不大；对GO期细胞无效或效力太差；不能作用于“避难所”内的瘤细胞如不能通过血脑屏障而进入颅内；有效的使用方法尚未找到。

　　

　　疾病康复指导

　　

　　生活调理

　　

　　①劳逸结合，尤其中老年人，注意不要过度劳累，保持心情舒畅。

　　

　　②MM病人易出现病理性骨折，故应注意卧床休息，避免负重等劳动或运动。

　　

　　饮食调理

　　

　　饮食宜清淡，选用抑制骨髓过度增生的食品，如海带、紫菜、裙带莱、海蛤、杏仁。对症选用抗血栓、补血、壮骨和减轻脾肿大的食品。

　　

　　① 抑制骨髓过度增生食疗方 桃花鱼片：青鱼肉适量，桃仁酥10g。鱼肉切丝，共炒熟即可。适用于各型多发性骨髓瘤。

　　

　　②抗血栓食疗方 山楂甜羹：山楂50g，红花50g。煮羹作点心食。适用于伴有高粘滞血症的多发性骨髓瘤患者。

　　

　　③补血、抗消耗食疗方

　　

　　黄芪银耳汤：黄芪9g，银耳12g，加水300ml，文火煮1小时加冰糖适量，每日服一次。治疗多发性骨髓瘤缓解期，气阴虚，口干，盗汗，失眠者。

　　

　　饮食注意

　　

　　多发性骨髓瘤饮食宜清淡，选用能抑制骨髓过度增生的食品，如海带、紫菜、裙带菜、海蛤、杏仁。

　　

　　对症选用抗血栓、补血、壮骨和减轻脾肿大的食品，如海带、紫菜、裙带菜、海蛤、杏仁、桃仁、李子、蛤、统鱼、韭菜、山植、海蜇、龟甲、鳖肉、牡断、核桃。猪肝、蜂乳、芝麻、花生甲鱼、泥鳅、海鳗。戒禁烟酒，忌食肥甘厚味以及生冷、辛辣之品。以杜绝生疾之源，可适当饮用牛奶。有肾功能损伤者、还应采用低盐饮食。若件发真性细胞增多症及原发性血小板增多症时，应加食花生、葡萄等增加凝血功能的食品。

　　

　　家庭护理

　　

　　1.休息　一般病人可适当活动，过度限制身体能促进病人继发感染和骨质疏松，但绝不可剧烈活动，应避免负载过重，防止跌、碰伤，视具体情况使用腰围、夹板，但要防止由此引起血液循环不良。如病人因久病消耗，机体免疫功能降低，易发生合并症时，应卧床休息，减少活动。有骨质破坏时，应大部分卧床休息，以防止引起病理性骨折。

　　

　　2.为防止病理性骨折　应给病人睡硬板床，忌用弹性床。保持病人有舒适的卧位，避免受伤，特别是坠床受伤。

　　

　　3.饮食护理　给予高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食。肾功能不全的患者，应给予低钠、低蛋白或麦淀粉饮食，以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症时，应鼓励病人多饮水，每日尿量保持在2000ml以上，以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。

　　

　　4.对肢体活动 不便的老年卧床病人，应定时协助翻身，动作要轻柔，以免造成骨折。受压处皮肤应给予温热毛巾按摩或理疗，保持床铺干燥平整，防止褥疮发生。

　　

　　5.口腔护理　肾功能损害的病人，因代谢物积累过多，部分废物进呼吸道排出而产生口臭，影响病人食欲，应做好口腔护理，并给予0.05%洗必泰液和4%碳酸氢钠液交替漱口，预防细菌和真菌感染。

　　

　　6.疼痛护理　随着病情进展，骨痛症状难以缓解，骨痛程度轻重不一，主要发生于富含红骨髓的骨骼，如肋骨、胸骨等。神经根可因受压而出现神经痛。要关心体贴病人，尽量减轻病人痛苦。尤其对病人因身体活动时引起的疼痛，应密切观察，细心护理。按医嘱给予适量的镇静止痛药，必要时可给予杜冷丁、吗啡等镇痛药。也可进行局部放射治疗，以减轻症状。神经性疼痛的病人可给予相应的局部封闭或理疗。

　　

　　7.贫血护理　观察贫血的症状和判断贫血程度，给予相应的护理。

　　

　　8.预防感染　本病以呼吸道感染和肺炎为多见，其次是泌尿道感染，故应保持病室清洁空气，温湿度适宜，避免受凉和防止交叉感染，协助病人经常更换体位，及时排痰；鼓励水化利尿。

　　

　　9.化疗护理　化疗期间病人应多饮水，每日入液量不少于3000ml，并碱化尿液，准确记录液量，维持水电解质平衡。

　　

　　10.心理护理　疏导病人说出自已的忧虑，加倍地给予关爱和照顾，尽力缓和病人的精神压力，帮助病人正视现实，摆脱恐惧，情绪平稳。

　　

　　多发性骨髓瘤患者的骨髓象

　　

　　骨髓象检查对诊断本病具有决定性意义。骨髓常增生活跃，骨髓瘤细胞一般都在5％以上，多者可达９５％。瘤细胞有时呈不均匀分布，须多部位多次骨穿方能确诊。孤立性骨髓瘤在X线确定位置后骨穿确诊率高。浆细胞系统明显增多，主要为多发性骨髓瘤细胞，其特点为：

　　

　　①细胞大小不一，有时可见巨型、多枚骨髓瘤细胞；

　　

　　②核染色质细致，有１～2个核仁；

　　

　　③胞浆着色异常，部分呈嗜碱性，部分呈嗜酸性，有时胞浆内见红色或结晶状包涵体即罗氏小体。核周围淡染区常不明显或消失，可合少量嗜苯胺蓝颗粒或空泡。有时可见蓝色小球状，直径约２ｕ的充满胞浆的包涵体。根据形态学的不同将骨髓瘤细胞分为成熟型、不成熟型、中间型及原浆细胞型4类。电镜下可见骨髓癌细胞的粗糙内质网丰富，形态不一；核糖体减少，高尔基体发达；线粒体较大，数已增多，嵴高而膨胀。