武汉天安医院

　　肝素诱导的血小板减少症的发病机制是什么？（下）

　　肝素对肝素诱导的血小板减少症的发病也同样重要.因为当小鼠仅表达FcyR II  a、人PF4，同时给予KKO和肝素的情况下才能发生血小板减少。如果用生理盐水替代肝素，则不发生血小板减少。血小板FcyR II  a也是必需的，因为表达PF4的小鼠给予KKO和肝素后亦不发生血小板减少.表达有FcyR II a、人PF4的小鼠给予KKO和肝素后.不仅发生血小板减少，同时出现了多脏器的血栓形成。综上所述，对于小鼠模型的一系列研究揭示了体内肝素诱导的血小板减少症病理生理学的四种必需要素：肝素,PF4,抗肝素-PF4复合体和FcyR II a.

　　通过对血小板活化的诊断性分析证实, 肝素诱导的血小板减少症依赖于肝素-PF4的比率。将肝素诱导的血小板减少症患者血小板悬液内加入特定浓度的肝素以模仿其体内的治疗剂量，使之达到肝素与PF4分子大约1:1的比率，可观察到血小板的活化。肝素的浓度过高或过低都不能引起血小板活化。因此.检测患者血浆肝素浓度成为诊断标准的重要组成部分。由此可见肝素-PF4比率在肝素诱导的血小板减少症发病中至关重要。Rauova等利用排除色谱法(size-exclusion chromatography)证实肝素-PF4以1.0的分子比率构成了大而稳定的>700KD的复合体。假设完整的肝素分子平均分子量是12-15KD，PF4四聚体是32KD.那么肝素-PF4复合体则包含了众多的PF4和肝素分子。

　　已经有实验尝试了不同肝素-PF4比例在体内的作用。在不引起其他凝血病的前提下，在较窄的肝素剂量(10--50U/小鼠)范围内观察PF4转基因小鼠，首先侧得体内能引起严重血小板减少的较好肝素剂量.然后发现高于或低于这一较好剂量会引起程度相对较弱的血小板减少。

　　为了复制肝素诱导的血小板减少症患者体内的多克隆抗体的特性，已将抗肝素-PF4复合体抗体用于小鼠模型.这些抗体表位不同，当肝素存在时.抗体会结合于PF4 2-3个不同位点.它的亲和力和同种型也不同。患者体内除了出现抗肝素-PF4抗体之外.还可同时出现IgM和IgA抗肝素抗体。

　　血小板和血小板上的FcyR II a受体是肝素诱导的血小板减少症病理生理学中的关键因子。不同血小板表面FcyR II a受体的密度和血小板活化程度相一致，受体密度越高，活化信号越强烈。对血小板FcyR II a表达的研究发现基因组多态性可能和不同的受体表达水平相关，目前正在进行其基因作用的分子学基础研究。

　　因为血小板一纤维蛋白血栓在肝素诱导的血小板减少症患者动脉和静脉内均可见.单核细胞已经成为入们关注的热点。单核细胞不仅可以表达组织因子(TF)用以形成TF-VIIa复合体，激发凝血，而且血液中的TF可能是单核细胞源微粒的产物。血小板磷脂酰丝氨酸暴露的血小板和血小板微粒的共同作用为血栓形成提供了适宜环境，导致了纤维蛋白的形成。在体外，HIT抗体能激活单核细胞产生组织因子有助于HIT的始动，而血管内血小板活化有助血小板减少，所以抑制单核细胞可能是早期防御治疗HIT的一个新的靶点。

　　某些经历整形外科手术(如，关节或膝盖置换术)和冠状动脉介入手术的患者出现肝素诱导的血小板减少症.患者年龄多较大，并且伴有动脉粥样硬化等;内皮细胞功能异常.增加了肝素诱导的血小板减少症的发病风险。动物实验表明同一子代C37 B16J小鼠，给予高脂肪饮食的小鼠发生了早期动脉粥样硬化，相比于标准饮食的小鼠，它们出现了更严重的肝素诱导的血小板减少症。