武汉天安医院

    再生障碍性贫血（AA,简称再障），作为异质性疾病，是一组由化学、物理、生物因素及不明原因引起骨髓造血干细胞缺损，造血微环境损伤，免疫机制异常，导致红骨髓总容量减少代以脂肪髓、造血机能衰竭而引起的以全血细胞减少为主的综合症。再障又名“不增生性贫血”、“低增生性贫血”、再生不能性贫血“、“再生低下性贫血”、“骨髓功能衰竭症”等。其主要临床表现为贫血及贫血的伴随症状，血小板减少而引起的出血倾向和白细胞减少而引起的感染症状。根据起病缓急、病情轻重、骨髓损伤程度和转归等因素，国内将本病分为急性和慢性两型，国外则分为轻、重两型、根据我国21省（市）、自治区的调查，年发病率0.74/10万人口，其中急生再障0.14/10万人口，慢性再障为0.60/10万人口：各年龄组均可发病，但慢性再障在老年期增高：北方的发病率略高于南方；我国和亚洲其他国家统计性别比例均是男性多，而欧美国家男女相仿，瑞典1.3/10万人口。近年来，随着对再障认识的逐步深入及诊疗技术的不断改进，对再障的治疗
已积累了一定的经验。
   根据再生障碍性贫血的临床表现，本病可归属于中医学“虚劳”、“血枯”、“血证”、“血虚”、“温毒”、“急劳”、“热劳”、等范畴。
中医的病因病理
    中医学认为，再障的发病与体质因素，酒色劳倦、七情饮食所伤以及它
病引起有关，脏腑气血受损，尤其影响到肝肾脾及骨髓，因而出现血虚及虚劳诸症。
   西医的发病机制
  （1）造血干细胞内在增殖缺陷：再障贫血病人的干细胞集落形成能力显著低于正常，在体外造血祖细胞培养中证实其集落形成能力降低。即使经过长期治疗，而临床治愈的病人，仍残留脆弱的造血，骨髓很难恢复到正常。其次在体外实验证实其造血干和祖细胞对补体敏感性增强，在演变为克隆病患者体内也能证实有一定数量补体敏感的细胞存在。再障病人在DNA损伤后修复能力明显减弱。在再障病人中原发性造血干细胞损伤约占65%—70%，是本病发病的主要机制，
在被某些药物、化学毒物、辐射线、病毒而激发时，导致严重的骨髓衰竭。
   （2）异常免疫反应损伤造血干细胞：再障贫血经免疫抑制治疗后，造血功能得到部分恢复，约50%—60%的病例病情改善，但均遗留有不同程度的血液学异常和骨髓增殖能力低下，认为这是免疫损伤的直接证据。
   （3）造血干细胞的调亡：由于某些原因激活Fasl/Fas系统，而触发了凋亡程序，发生迅速和严重的造血干细胞的死亡，而致造血功能衰竭。这是当前很活跃的一个研究领域，并认为异常免疫反应加剧了凋亡的产生。
   （4）遗传素质：再障除先天者外，获得性再障并非遗传疾患，但HLA-DR2型抗原连锁倾向，儿童再障HLA-DPW3型抗体显著增高，患者家族中造血祖细胞增殖能力降低，再障病人对氯霉素的易感性受遗传控制等，说明部分再障患者存在脆弱骨髓造血的遗传倾向。
关于造血微环境的损伤，目前认为它不是再障的始因，但可加重病情。
诊断标准
1. 全血细胞减少，网织红细胞大部分值减少。
2. 一般无肝脾肿大。
3. 骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者作骨髓活检，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。
4. 能除外引起全血细胞减少的其它疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。
5. 一般来说抗贫血药物治疗无效。
根据上述标准诊断为再障后，再进一步分析为急性再障还是慢性再障。
急性再障(亦称重型再障I型)的诊断标准如下。
1. 临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。
2. 血象：除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中之两项：
（1） 网织红细胞＜1%，大部分值＜15×109/L
（2） 白细胞明显减少，中性粒细胞大部分值＜0.5×109/L
（3） 血小板＜20×109/L
3. 骨髓象
（1） 多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃有淋巴细胞增多。
（2） 骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。
慢性再障的诊断标准如下。
1. 临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。
2. 血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。
3. 骨髓象：
（1） 三系或二系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例升高，巨核细胞明显减少。
（2） 骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。
4. 病程中如有病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障II型。
临床表现
一、 急性型
起病急，病情重，进展快。贫血常于短期内迅速发生，伴出血和感染，出血广泛而重，可见鼻衄，齿衄，便血，尿血，皮肤出血，粘膜出血，眼底出血，子宫出血等，严重者可有颅内出血。感染常导致败血症，常见口腔黏膜、呼吸道感染外，也可有肺炎，蜂窝织炎，皮肤化脓和败血症等，造成体温39℃以上的高热，常见细菌有大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌以及霉菌等。病情险恶，常在数日或数周内进入衰竭状态。
二、 慢性型
发病较缓，多以贫血发病，表现倦怠无力，劳累后气促，心慌，头晕，
面色苍白，出血轻，多见于皮肤，黏膜，很少内脏出血，青年女性可有不同程度的子宫出血，合并感染者较少，若有，多易感冒，或上呼吸道感染。病程持续多年，不少病例治疗可获得缓解或治愈，少数可出现急性变，呈急性型而加重。
      其他检查：①99锝γ照相：急性型骨髓造血明显受抑，而慢性型有造血灶或区。②造血干细胞体外培养：急性型CFU-GM、CFU-E及BFU-E均减少，慢性型减少者占50%。急性型血红蛋白F常减少，慢性型明显增加。单克隆抗体检测OKT3减低，OKT4增加，NK细胞减少，th/Ts比例降低。
治疗方法
     再障在临床变化中，症候危重，错综复杂。治疗时必须抓住发热、出血、贫血三大关，分阴虚、阳虚、阴阳两虚和湿热内扰四型，在辨病的基础上进行辨证施治，必要时配合雄性激素、糖皮质激素及止血、抗炎、输血等。
    1.1 辩证施治  本组病例均进行辩证分型治疗，凡确诊为再障者均可服造血王糖浆，每次40ml，日服2次。再按“急则治标”、“缓则治本”、“标本兼治”的原则施治。凡阴虚火旺，出血较多者，病情急重，当以滋阴降火、凉血止血之重剂以治标；阳虚出血较少者，病情较缓，则宜滋补脾肾、促进生血以治其本。
（1） 阴虚型：症见出血倾向严重、眩晕心悸，烦躁不寐或有盗
汗，遗精，口苦咽干，午后身热，皮肤瘀斑，女性月经不调，经血过多，舌红少苔，脉沉弦或细数。治宜滋阴降火、凉血止血法，选用生血散1号。
（2） 阳虚型：出血较少，心悸懒言，形寒肢冷，腰酸自汗，食少便溏，
舌苔白薄，脉沉细弱。治宜温补脾肾法，选用生血散2号。
    （3）阴阳两虚型：症见潮热盗汗，虚烦不寐，齿龈出血，食入不化，腹胀便溏，神疲少气，腰膝酸软，遗精混浊，舌淡苔白，脉细数无力或迟，治宜补脾益肾，助阳化阴法，选用生血散3号。
    （4）湿热型：症见面色不华，胸脘痞闷，食欲不振，表情呆滞，体倦肢软，甚则发热自汗，大便不爽或溏泻，舌苔黄厚而腻，脉濡缓而滑。治宜清热化湿法，选用湿热合剂。
1.2三关治疗
（1） 发热：再障的发热多为阴虚或挟感外邪，导致再障恶化。
治法：在表者宜疏解，在气者宜清气，在营者宜清营，在血者宜凉血，而邪甚正气已耗，故每需扶正以祛邪。阴虚发热者，选用加减银翘解毒汤，必要时选用西药，抗生素类。
（2） 出血：再障的凝血功能差，常伴有出血症候，因此治疗不宜单纯止
血，须循病因，标本兼顾，辩证施治。若气虚不能摄血，则长期反复出血，气随血耗，宜补气摄血法；若阴虚内热，迫血妄行，多见鼻衄、齿衄、以及皮下出血等症，宜用养阴清热，凉血止血法。若气虚不摄血者选用补气摄血汤，阴虚内热者选用养血宁荣汤，血热妄行出血者选用加减犀角地黄汤。若出血量大，则多次少量输血小板。
（3） 贫血：再障是由脾肾先虚，复感毒邪，致血液生化不足，治宜补宜
脾肾，助气血生化之源。
1.3基本方
     生血散1号：丹参、生地、山茱萸、白芍、玄参、血见愁、首乌、枸杞、地榆、白芨、商陆、黄芪、续断、甘草。水煎服，1剂/d。
    生血散2号：黄芪、党参、首乌、当归、商陆、血见愁、破故子、大云、杜仲、地榆、菟丝子、鹿角霜、鸡血藤、甘草、水煎服，1剂/d。
    生血散3号：条参、白术、茯苓、熟地、山茱萸、血见愁、山药、枸杞、破故子、丹参、商陆、菟丝子、水煎服，1剂/d。
    湿热合剂：黄柏、仓术、黄芪、苡仁、蔻仁、厚朴、瓜蒌、藿香、商陆、茯苓、法夏、甘草。
   造血王糖浆：首乌、丹参、黄精、阿胶、鱼鳔胶、血见愁、熟地、大云、杜仲、枸杞、续断、地榆、商陆、仙鹤草、大枣、鹿胶、龟胶、冬虫夏草。
商陆的运用
一、 商陆的来源
本品为商陆科植物商陆Phytolacca acinosa Roxb.或垂序商陆的根。秋季至
初春采挖。晒干或阴干。生用或醋灸用。商陆主产河南、湖北、安徽等省；垂序商陆主产于山东、浙江、江西等省。
      异名：荡根、夜呼（《本经》），当陆（《本草经集注》），白昌（《开宝本草》），章柳根（《本草图经》），见肿消，山萝卜（《分类草药性》），水萝卜（《中国药植志》，白母鸡、长不老（《南京民间药草》），湿萝卜（《贵州民间方药集》），狗头三七（《药材资料汇编》），抓消肿、牛萝卜、春牛头（《四川中药志》），下山虎、牛大黄（《湖南药物志》），野萝卜（《中草药通讯》（1）：13，1973）。
     常用别名：见消肿、章柳根，牛大黄、山萝卜。
     《新修本草》：此有赤白二种，白者入药，用赤者见鬼神，甚有毒，但贴肿外用，若服之伤人，乃至痢血不己而死也。
      性味：苦，寒，有毒。
         ①《本经》：味辛，平。
         ②《别录》：酸，有毒。
         ③《纲目》：苦，寒。
     归经：入脾、膀胱经。
          《雷公炮制药性解》：入脾、膀胱、小肠三经。
     传统功效主治：通二便，泻水，散结。治水肿，胀满，脚气，喉痹，痈肿，恶疮。
       ①《本经》：注水胀，疝瘕，痹；熨除痈肿。
       ②《别录》：疗胸中邪气，水肿，痿痹，腹满洪直，疏五脏，散水气。
       ③《药性论》：能泻十种水病；喉痹不通，薄切醋熬，喉肿处外薄之瘥。
       ④《医林纂要》：磨涂疮癣，杀虫。
      ⑤《贵州民间方药集》：治黄疸。
①《本草纲目》：“商陆其性下行，专于行水，与大戟、甘遂盖异性而同功。方家治肿满小便不利者，以亦根捣烂，入麝香三分，贴于脐心，以帛束之，得小便利即肿消。又治湿水，以指画肉上随散不成文者，用白商陆、香附子炒干，出火毒，以酒浸一夜，日干为末，每服三钱，米饮下，或以大葱同商陆煮汁服亦可。其茎叶作蔬食，亦可治肿疾。”
②《本经疏证》：“李濒湖谓商陆沉降而阴，其性下行，专于治水，与大戟、甘遂异性同功也。夫所贵于治《本经》者，为能审名辨物，知其各有所宜耳。若商陆之功，不过与大戟、甘遂埒，则用大戟、甘遂已耳，又何取于商陆哉？夫大戟、甘遂味苦，商陆味辛，苦者取其降，辛者取其通，降者能行逆折横流之水，通者能行壅淤停蓄之水，取义即殊，功用遂别，岂得以此况彼也。仲景书中十枣汤用大戟，甘遂，大陷胸汤、甘遂半夏汤、大黄甘遂汤均用甘遂，不用大戟，则甘遂之与大戟，固自有异矣；独于大病瘥后，腰已下有水气者，牡蛎泽泻散中偏取商陆，谓非商陆有异于大戟、甘遂乎。下病者上取，上病者下取，牡蛎泽泻散治腰以下水气不行，必先使商陆、葶苈，从肺及肾开其来源之壅，而后牡蛎、海藻之软坚，蜀漆、泽泻之开泄，方能得力，用栝楼根者，恐行水之气过驶，有伤上焦之阴，仍使之从脾吸阴，还归于上。是故商陆之功，在决壅导塞，不在行水疏利，明乎此，则不与其他行水之物同称混指矣。”
二、 商陆的药理作用
1. 对免疫功能的影响
a.商陆多糖-I（PAP-I）能显著促进Con A或脂多糖诱导的淋巴细胞增殖，
增强NK细胞活性，提示PAP-I可增强小鼠免疫活性。
b.商陆多糖-II（PAP-II）在31—500ug/mL范围内显著促进小鼠脾淋巴细
胞增殖。
c．EsA有显著的抗炎和免疫抑制作用，能抑制巨噬细胞过度激活，抑制
1L-1,1L-6,TNF，PAF等的产生。EsA能显著降低模型小鼠升高的淋巴细胞转化水平，对于模型小鼠内脏组织的炎症具有较好的改善作用。
2. 抗肿瘤作用
小鼠腹腔注射商陆多糖I（PAP-I，在脂多糖的辅助下成剂量依赖的诱生
肿瘤坏死因子（TNF）；腹腔注射PAP-I 10—20mg/kg能显著抑制S180的生长，比较大抑瘤率可达51.7%。PAP-I治疗能显著促进脾脏增生，并显著提高T淋巴细胞转化及白介素-2的产生能力。说明PAP-I可能通过增强T淋巴细胞功能来抑制移植性肿瘤生长。
     对代谢的影响
     小鼠灌服商陆总皂苷能明显提高氚标记胸腺嘧啶核苷[3H]TdR渗入DNA，实验结果表明商陆总皂苷可能是一种激活核苷酸还原酶的生物活性物质，拮抗羟基脲在二磷酸化水平对核苷酸还原反应的抑制作用，延长动物耐冻时间。
      3.对造血功能的影响
      商陆多糖II（PEP- II）体外能显著促进小鼠脾细胞增殖，提示PEP- II具免疫增强促进作用，PEP- II在小剂量可显著促进丝裂原诱导的淋巴增殖。PEP- II能显著并呈剂量及时间依赖性促进小鼠脾细胞产生CSF，提示PEP- II可能对造血功能有保护作用[20]。亦有实验报道，商陆的多种化学成份对骨髓造血功能有恢复和重建的能力，对血小板生长有促进作用，对造血微环境有改善三功能。
      4.内分泌调节作用 
      通过对75例慢性气管炎患者服药前后行尿17-羟类固醇测定，并对其中的48例喘息型患者服药前后行血液中嗜酸性白细胞的计数，结果服药后患者尿中17-羟类固醇明显增高，嗜酸性白细胞数明显减少。说明该药可使肾上腺皮质功能提高，使过敏状态改善[6].临床应用发现，尚可使妇女月经不调有不同程度改善[7]。
5.抗菌消炎作用
      实验证明，商陆对黄癣菌等皮肤真菌均有不同程度的杀灭作用；对流感杆菌及肺炎双球菌部分菌株有一定的抑菌作用；可使慢性气管炎患者痰液中的炎性细胞计数明显下降。从美商陆中分离的抗病毒蛋白能抑制烟草花叶病毒感染，抑制哺乳动物的脊髓灰质炎病毒的复制，有利于脊髓灰质炎治疗，并能抑制由海拉细胞（HeLa cell）释放的病毒感染。美商陆叶提取物能抑制动物组织培养的流行性感冒病毒的感染。2-羟基商陆酸尚有抗炎作用[2、4、5、10、11、12]
      6.利尿作用
      大多数的研究结果表明，商陆有一定的利尿作用，但利尿作用对水肿病人较显著，对健康人则不明显，小剂量显示有利尿作用，大剂量反使利尿作用减少。商陆的利尿机制目前尚不完全清楚。以本品提取物灌注蟾蜍肾，能明显增加尿流量，以其滴于蛙肾或蹼可使毛细血管扩张，血流量增加。有人认为其作用可能是刺激血管运动中枢，使蛙肾小球毛细血管扩张，循环加速而利尿。其所含大量硝酸钾对利尿亦有较大影响[12-14]。
三、 商陆的毒性实验
商陆水浸剂、煎剂、酊剂予小鼠灌胃的LD50分别为26g/kg、28g/kg
46.5g/kg，腹腔注射的LD50则分别为1.05 g/kg、1.3 g/kg、5.3 g/kg。且不同种类动物对商陆根敏感性有差异，猫狗较敏感，比兔易于中毒。小鼠灌服煎剂每天5 g/kg（为病人用量的20倍），连续给药3周，对动物一般状态及体重无明显影响。动物处死后，心、肝、肺、肾等脏器未见异常。
      典型病例：
      宋某、女、26岁、未婚，患者于1991年7月因乏力、全身有出血点，在武汉某医院经检查确诊为“慢性再障”，住院治疗三月余，疗效不佳。于1991年10月来我院诊治。入院查血红蛋白20g/L,红细胞0.78×1012/L,血小板0.3×109/L。精神萎靡、面色苍白、视力模糊、心悸气短、全身散在性出血点及紫癜且身热烦躁、舌尖红、苔黄燥、脉细数，即用生血散1号，方中重用商陆30克，每日一剂，水煎服，加再生糖浆40ml，每日两次，（再生糖浆为我院自制产品含生商陆每日量约15克左右）。一周后出血明显减轻，视力恢复、食欲好转。后经辨证施治，反复调整治疗方案，住院246天，复查血分析，血红蛋白110g/L、白细胞4.1×109/L、血小板70×109/L，出院带药巩固治疗一年余，再次骨穿检查，骨髓象恢复，再障缓解。随后结婚生子，随访至今，健康正常。
      讨论
（1） 再障的发病机理，系脾肾先虚，复感毒邪。脾主运化、统血，为后
天之本；肾藏精主髓主脑，为先天之根。在治疗过程中，应采取先标后本的法则，多用重用补益脾肾之品，促进血液再生。后期以补肾为主，补肾寓补髓，从而调节免疫功能，改善骨髓象。
（2） 女性再障病人，正气虚弱，每逢月经来潮，经血过多，造成全血减
少的恶性循环，以致病程延长，危及生命。需要大剂量补气摄血、生血止血之剂，配以雄性激素，造成人工闭经，可收到很好效果。
（3） 慢性再障病人，长期处于极度贫血状态，正气虚弱，易感外邪。内
服大量健脾益肾之品，配合支持疗法或输血等，可增加机体抵抗力，提高疗效。
（4） 根据症候各种矛盾变化，要把好三关，突出重点，解决疑难。发热、
出血并重时，切忌乱投补气之重剂，而应区别不同病证，分型治疗。还要认识四型是整个病程的某一阶段变化，不应拘泥于一型一方，而应根据阴阳转化，证候互变，准确辩证，用药得当，方能获救
（5）商陆在临床运用时，多采用“生制熟用”之原则，即生商陆进行采摘、清洗、炮制后，在入煎剂时，嘱其长时煎煮，约40—60分钟为佳，并同用制首乌一味有消减付作用，提高生血、凝血之功能，我省民间常有用商陆、首乌煮瘦肉汤服用，治疗口、鼻出血疗效肯定。
在立法谴方、配伍剂量方面，应灵活变通，不可拘执。上方所用药物中，
均有商陆一味，《本草纲目》谓商陆“有小毒慎用”，用量较小。而本文常用量为30—60g，剂量大，服时长，未见特殊不良反应。仅个别患者有轻度胃肠道不适感，若加用甘草、山楂等药后，即可消失，一般患者用药达10—30公斤。据现代药理研究证实，商陆有增加血小板，改善骨髓造血功能的作用。
      对于商陆的运用，仍有许多未知因素及疗效机理，有待大家今后共同探讨！