武汉天安医院

　　溶血性尿毒症综合症的发病机制

　　发病机制

　　①毒素作用：肠出血性大肠杆菌(EHEC)、痢疾志贺氏I型菌(Shigella dysenteriac typel)及一些型别的大肠杆菌(Escherichiacoli)的致病因子主要有菌毛和毒素。病菌进入消化道后。由紧密黏附素介导与宿主末端回肠、盲肠和结肠上皮细胞结合.然后释放毒素.引起血性腹泻。该毒素能使vero细胞产生病变，故称为vero毒素(vero toxin，VT)；又因同志贺菌的毒素相似，亦称为志贺样毒素(shiga-like toxin. SLT)；vero毒素和SLT之间仅1个氨基酸不同.有学者认为EHEC的vero毒素即志贺毒素(shiga toxin.ST). EHEC的VT分两型，VT-I与痢疾志贺菌的ST基本相同，VT- II则与ST有60%的同源。两型毒素均由溶原性噬菌体介导。VT由1个A亚单位和5个B亚单位组成。B亚单位与宿主细胞特异糖脂(globotriaosylceramide. GB3)结合。A亚单位内在化后裂解成两个分子，其中A1片段与28SrRNA的4324位腺嘌呤作用，使核糖体灭活，终止蛋白质合成。

　　由于GB3受体广泛地存在于血管内皮细胞、肠上皮细胞、肾和神经组织细胞等.因此这些细胞都受到了vero毒素的影响。vero毒素损害结肠上皮细胞产生出血性结肠炎，损害血管内皮细胞、红细胞、血小板导致HUS，肾小球微血管内皮细胞能产生大量的GB3，肾脏由于vero毒家所导致的广泛肾小管坏死而出现急性肾功能衰竭，副交感神经的兴奋性由于毒素的作用而增强.出现窦性心动过缓以及惊厥.vero毒素还能刺激内皮细胞释放VIII因子、超大vWF多聚体从而形成血栓性血小板减少性紫癜。

　　③炎症介质释放：肾脏上皮细胞、单核细胞受损后导致炎症介质释放，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8和IL-1β等。TNF是由志贺毒素作用于肾脏产生的，可诱导上皮细胞促凝血活性，增加血管性血友病因子(vWF)的释放而促进血栓形成.诱导人类内皮细胞GB3受体表达。IL-6是由上皮细胞、系膜细胞产生的一种细胞因子.是疾病活动性的一个标志物。而且与疾病严重程度及预后有关，在急性期HUS尤其是伴有肾外损害的患儿血清及尿中均有明显增高。IL-8是一种白细胞激活剂，募集激活白细胞.白细胞激活后可释放弹力蛋白酶使其与内皮细胞的黏附性增高，参与疾病发病过程并可加重病损。炎症因子的释放一方面上调肾脏内皮细胞GB3的表达，使之与ST的结合能力增强；一方面扩大了炎症和损伤的范围.导致不可逆的病理变化的发生。

　　③血小板与凝血系统的激活：进入血流的Stx能直接损伤血小板和毛细血管内皮.导致血小板和凝血系统的激活。Stx损伤肾小球和肾小管的内皮细胞，导致促血小板聚集物质释放增多，如UL-vWFM、血小板激活因子(PAF)等。UL-vWFM具有很强的结合血小板的能力更易促进血栓形成;内皮细胞释放组织因子增多，凝血系统激活.微血栓广泛形成。

　　④肾脏的毛细血管内皮损伤：在上述细菌毒素及凝血异常所引起的一系列反应的基础上.造成肾小球毛细血管内皮细胞损伤。导致肾脏肾小球毛细血管和所有器官的小动脉血栓性微血管病。血小板在受损部位的内皮细胞表面黏附聚集.同时纤维蛋白亦在损伤部位沉积，形成广泛的微血栓，阻塞微血管.损伤血流中红细胞和血小板.造成出现微血管性溶血性贫血和血小板减少。由于肾脏内微循环障碍及广泛肾脏内微血管的血栓栓塞，造成肾小球滤过率急剧下降，发展至急性肾衰喝。

　　另外，在志贺毒素的大肠杆菌感染期间，志贺毒素迁移到肾脏内，毒素可直接作用于肾小管的上皮和内皮细胞而引起肾脏损害.