武汉天安医院

慢性淋巴细胞白血病的诊治

同济医院   刘文勋  孟凡凯  郑邈

一、慢性淋巴细胞白血病生物学新见解

1.遗传性遗传因素

单核苷酸多态性（SNPs）

常见变异体共同遗传：

  6个新的位点与之有关

  干扰素调节因子4（IRF4）

2.获得性遗传因素

11、12、13、17号染色体的异常

预测首次治疗时间和特异性生存

预后不良：De1 17p13、De111q22(+12)

De1 13q14是CLL常见、预后好

微小RNA15/16(miR 15/16)簇是丢失的关键基因

方法：间期细胞遗传学（FISH）

  高密度SNP陈列分析

3.CLL发病机制

TP53、ATM等位基因突变

表观遗传学改变和死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）发挥了关键作用

体内多种、潜在的结构多样性抗原通过BCR结合并刺激CLL细胞

通过持续抗原刺激、体细胞遗传学突变

来自肿瘤微环境的及时支持等联合作用

潜在的自身反应克隆逃逸免疫监测并开始扩增

能否通过抑制CLL增殖池而避免克隆的演化？

二、预后标志和分层

1.传统的预后标志

①Rai分期（1975）

淋巴结肿大、器官肿大和血细胞减少（贫血和血小板减少）

改良为三组，0期为低危组、Ⅰ期和Ⅱ期为中危组、Ⅲ期和Ⅳ期为高危组

②Binet分期系统：3个预后组

(Rai分期Ⅲ/Ⅳ、Binet分期C)作为开始治疗的指征

2.预后标志的部分列表：

 

临床	基于染色体/遗传学	细胞因子/可溶性分子	基于细胞	其他
分期	IgVH突变	β2微球蛋白	CD38	骨髓血管密度
			ZAP-70	直接抗人球蛋白试验
淋巴细胞倍增时间	间期FISH	VEGF	CD49d	RelA
骨髓浸润的类型	核型	bFGF	CD26	CLLU1
			FCRL2	循环内皮细胞
年龄	微小RNA	IL-6	P27
性别	V基因使用	IL-8	HS1
涂抹细胞比例	IRF4多态性	TSP-1	P53突变
循环幼稚淋巴细胞	6q缺失	血浆促血小板生成素
MRD状态	MDM2SNP	可溶性ICAM-1
治疗反应	Bcl-2多态性	可溶性NKG2D配体
缓解持续时间	Bcl-6突变	可溶性CD23
体能状态	端粒长度	可溶性CD27
ALC	核仁形态	血清游离轻链
淋巴区域数		血管生成素-2
		循环Ki-67
		脂蛋白脂酶
		血清胸苷激酶

 

3.新的分子基础的预后标志：4个

（1）免疫球蛋白重链可变区（1gVH）突变状态；

（2）间期荧光原位杂交（iFISH）异常；

（3）CD38和（4）zeta-相关蛋白-70（ZAP-70）

40%未突变病程具侵袭性

60%有突变

CD38与IgVH突变状态相关，可预测临床

CLL有丝分裂指数非常低

应用iFISH，CLL染色体异常检出率从51%提高到82%

iFISH是由探针检出的，核型分析是针对整个基因组

ZAP-70是独立的预后指标

4.预后因素应用于临床实践

治疗前需要做两个决定，即何时用药及用何方案

  治疗指南中处于活动期的患者

  预后标志：RaiⅢ期或Ⅳ期（进行性骨髓衰竭）

  或淋巴细胞倍增时间小于6个月

  不良预后因素（del 17p、del11q、+12）

5.CLL的治疗：苯丁酸氮芥加或不加泼尼松

（氟达拉滨CD20单抗）

·17p缺失或p53突变

对嘌呤类似物或烷化剂为基础的治疗较差

阿伦单抗，不依赖P53途径

对17P缺失或P53突变的CLL有效

而使用阿伦单抗和ofatumumab,可避免相关毒性

·伴11q缺失者FC联合化疗较F化疗更有效

·一线化疗方案：选择FCR方案

有del 17p和巨块型淋巴结肿大者，选FCR方案

三、年轻CLL患者的治疗

1.年轻患者的治疗考虑

治疗目标：获得完全缓解

尽可能清除微小残留病（MRD），改善生存

2.初始治疗：化疗和免疫化学疗法（CIT）联合治疗

嘌呤核苷类似物：氟达拉滨    喷司他丁    克拉曲滨

完全缓解率是20%~30%

氟达拉滨抑制环磷酰胺诱导的DNA双链交联的修复

两者之间有互补作用

FC完全缓解率是35%

抗CD20单抗（rituximab）激活了CLL细胞对氟达拉滨的凋亡反映

完全缓解率在40%~70%

流式和PCR检测治疗后骨髓的MRD，流式检测阴性者疾病进展慢，存活期长

PCR检测MRD阴性者预后好

FCR组较FC联合组有较高的总反应率（95%，88%）

较高的完全缓解率（44%vs22%：P＜0.01）

氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌（FCM）

FCM+利妥昔单抗

FCM组总有效率为90%，RFCM组为93%，CR率分别是64%和82%

FCM组获得CR者中26%MRD阴性，RFCM组是56%

苯达莫司汀（bendamustine）联合利妥昔单抗

3.巩固治疗：根除MRD

阿伦单抗：骨髓抑制、增加感染

在后一次化疗后至少6个月后再使用

表   阿伦单抗治疗MRD（年龄55~60岁）

 

参考文献	剂量列表	例数	无治疗（周）	反应改善（%）	残留阴影（%）	检测残留技术	感染/CWV反应激活（%）
O Brien等	30mg IV×4-8周	58	31	46	38	PCR	37/22
Wendtner等	30mg IV×12周	11	＜12	20	45	ASO-PCR	27/36
Moreton等	30mg IV×16周	91	37	N/A+	20	Flow	36/8
Montillo等	10mg IV×6周	34	16	53	56	PCR	-/56

 

4.复发患者，FCR联合治疗较FC联合治疗，有较高的总反应率（70%vs58%）、较高的完全缓解率（24%vs13%）

5.年轻CLL患者SCT适应症

 

①非继发del 17q需要治疗患者，P53异常

②对CIT耐药或部分缓解

③Richter转化

④选择CIT后2年内复发

⑤氟达拉滨或其他嘌呤类似物耐药

⑥疾病复发，有或无del 17q异常

 

6.支持治疗

①低免疫球蛋白血症、T细胞功能受损

②中性粒细胞减少，用生长因子治疗后至少一年应监测血象改变

③伐昔洛韦预防病毒感染

④CLL发展成其他肿瘤的风险

FCR治疗的CLL患者6年MDS发生率2.8%

 

四、美罗华治疗慢淋

 

 

 

 

氟达拉滨的应用受多种因素限制

·肾功能不全：存在争议

—肌酐清除率30-70ml/min：必须减量¹

            >其他禁忌症

—心功能不全

—反复肺部感染/支气管扩张

—神经系统疾病（有神经系统疾病史或外周神经病变史）

·自身免疫性溶血性贫血²

—以往使用氟达拉滨时发生

—心法自身免疫性溶血性贫血？

1.Fludarabine SmPC;

2.Dearde C,et al.Blood 2008;111:1820-1826

 

 

 

 

结论

·美罗华+FC已确立为身体状况良好的、有治疗需求的慢性淋巴细胞白血病患者的标准方案

·进一步提高美罗华+FC方案疗效的研究正在进行当中

·大部分身体状况较差而不适合高强度免疫化疗的慢性淋巴细胞白血病患者应使用其他治疗方案

—正在进行当中的研究将终解决这一问题