武汉天安医院

　　真性红细胞增多症的发病机制是什么？（下）
　　CFU-E表面的EPO-R是一种细胞膜受体，分为膜外、跨膜与胞浆区三部分，其中近跨膜区是增殖信息的传递部位，而远膜部分则是信息下调部分。EP(〕在与 CFU-E表面的EPO-R结合后，可引起钙离子快速流人细胞，同时EPO可激活细胞内的腺昔酸环化酶，使细胞内cAW升高，并且往往导致蛋白的磷酸化。Klingmuller等报道EPO-R的信息传递与两种磷酸酶有关:一种为蛋白酪氮酸激酶(PTK)，其中包括JAK1-3，另一种为蛋白酪氨酸酶，如SHP-1,SHP-2等。EPO-R与EPO结合后，使EPO-R与上述两种酶亲合力增加、活化，导致EPO-R亚结构磷酸化，有利于EPO-R内信息传递。其中JAK2与SHP-2作用相似，与SHP-1则相反。EP(〕与EPO-R结合后，首先激活JAK2，使该细胞位于第429位酪氨酸磷酸化，而该位酪氛酸是SHP-1的结合位点，从而使后者活化。活化的SHP-1使JAK脱磷酸化，使JAK2在被活化后30分钟恢复到激活前的水平，终止其信号传导作用。SHP-1也称造血细胞磷酸酶，与EPO,I1r3,SCF密切相关，在早期造血细胞上有优势表达。SIB 1通过配体与IL-3,SCF及EPO功能复合物结合，通过脱磷酸作用灭活。在造血细胞生长分化过程中，SHP-1的这种关键性负调控作用，提供了一个断点，阻止细胞无序增殖。
　　Amittha等通过检测纯化红系祖细胞的SHP-1表达，发现在CFU-E早期阶段， PV与正常人无明显差别，而在晚期阶段，近60%的PV患者其SHP-1表达缺失，致使CFU-E终末分化失常。Klingmulle:等也证实EPO系统中，EPO-R上的SHP-1位点突变，导致了相关的蛋白酪氨酸激酶JAK2激活的自动磷酸化过程延长，并提高了PV患者CFU-E对EPO的敏感性。Ullrich等也证实，酪氨酸激酶抑制剂可以阻断EP(〕所刺激的红系细胞的正常增殖和分化。有研究发现PV的有核红细胞生存时间明显长于正常人，PV的异常集落对IL-3,集落刺激因子(CSF)、类腆岛素生长因子(IGF-1)等都高度敏感，而这些细胞因子均能延缓红系祖细胞发生凋亡。
　　周道斌等发现在缺乏细胞因子的培养条件下发生细胞凋亡，但程度不一。PV患者的细胞凋亡明显少于正常对照组，同时PV患者的bcl-2表达高于正常人。Silva等研究PV患者与正常对照的骨髓在加及未加EPO条件下体外培养后，经免疫细胞化学法及流氏细胞术检抗Bcl-X抗体(包括Bcl-XL及Bcl-XS)。结果表明，PV患者原始红系细胞表达Bcl-X蛋白明显高于对照组，推测Bcl-X的表达是PV的BFU-E非依赖EPO生长的原因。Bcl-2高表达与PV中EP(〕非依赖性的EEC生成的相关性也得到证实。PV患者肿瘤抑制基因H19的表达明显降低，亦为可能的发病机制之一。